Gluten İntoleransının Sebebi Bozulan Bağırsak Mikrobiotası mı?

By Aralık 15, 2017Blog

Gluten intoleransı/duyarlılığı/hassasiyeti; gluten alınmasıyla tetiklenen, ancak çölyakta görülen antikorların ve tipik bağırsak hasarının görülmediği, çölyaklıların %95’indeki genetik altyapıya sahip olmayanlarda da gelişebilen bir durum. Belirtileri kişiden kişiye değişebiliyor. Karın ağrısı, şişkinlik, anormal bağırsak hareketleri (ishal ve kabızlık) gibi gastrointestinal şikayetlerle kronik yorgunluk, baş ağrısı, beyin sisi, eklem ve kas ağrıları, uyuşukluk, egzama, cilt döküntüleri, depresyon, anemi gibi gastrointestinal sistem dışı şikayetler görülebiliyor. Bu şikayetler glutensiz diyete başlanmasıyla geçiyor, tekrar gluten alınmasıyla yeniden görülüyor.

Gluten intoleransını teşhis edebilecek tutarlı bir test yöntemi yok. Bu yüzden teşhisi için şikayetlere ve glutensiz diyetin bunları geçirip geçirmemesine bakılıyor. Ayrıca çölyak ve buğday allerjisi olmadığının da doğrulanması gerekiyor. Bir testi olmadığı için hastalar kendi teşhislerini kendileri koyma eğiliminde oluyorlar. Hala gluten intoleransının gerçek olup olmadığını sorgulayan, hatta ona inanmayan birçok insan olması da bu yüzden. Gluten intoleransının aslında tarım ilaçlarından kaynaklandığı, hayır, aslında demir takviyelerinden kaynaklandığı, aslında glutenin değil FODMAP’lerin sorunlu olduğu, hatta glutenin değil mayanın sorunlu olduğuna dair fikirler de okuduk. Ancak bunlar gluten bilmecesini çözmede yeterli değiller.

Mikroskopik düzeyde bakıldığında, gluten hassasiyeti olanların bağırsak hücrelerinde hasar görülüyor ve bu insanlarda mikrobiyal parçalar bağırsak lümeninden kan dolaşımına geçerek immün sistemi harekete geçiriyorlar. Bunun olabilmesi için, gluten hassasiyeti olanlarda bağırsak geçirgenliğinin artmış olması gerekli. Bu geçirgenliği artıran ne?

Glutenin kendi başına da bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları (bağırsaktan geçişi kontrol eden kapıları) daha uzun süre açık tuttuğunu biliyoruz. Ancak bu keşfi yapan Alessio Fasano’nun da sorduğu gibi, ne oluyor da ömrü boyunca gluten tüketmiş biri bir anda bu şikayetleri yaşamaya başlıyor? Fasano bunda değişen mikrobiotanın payı olmasından şüphelendiğini söylüyordu. Şimdi okuduğum çok yeni, kasım ayına ait bir makale de bu görüşü destekler şekilde, gluten hassasiyetinin mikrobiyatadaki  olumsuz değişiklikler sonucu geliştiğini söyleyen yeni bir hipotez öne sürmüş (1).

Bu hipotezi önce kabaca anlatmaya, sonra da ayrıntılarını açıklamaya çalışacağım.

Hipotezin ana hatları şu şekilde: Başlıca Firmicute’ler ve Bacteriodetes’lerden oluşan bağırsak bakterilerinin, kısa zincirli yağ asitleri ve özellikle de bütirat üretmek suretiyle bağırsak bariyerinin korunmasında rolü olduğu düşünülüyor. Bütirat, bağırsak hücrelerinin ana besin kaynağı ve aynı zamanda musin ve IAP gibi başka koruyucu ajanların üretimini teşvik ederek bağırsak bariyerine dolaylı yoldan da katkı sağlıyor. Bunların yokluğunda bağırsak bariyeri bozuluyor ve hem gluten hem de bakteri toksinleri kolaylıkla bağırsaktan  kana geçerek iltihabi yanıtı başlatabiliyorlar. Bütirat üreten bakterilerin çoğu Firmiküt filumundan geliyor. Bifidobacteria ise firmikütlere besin sağlayarak onların devamlılığına katkıda bulunuyor. Bu hipotezin doğru olması durumunda, gluten hassasiyetini tedavi etmek için uzun süreli ve hatta belki ömür boyu sürecek bir glutensiz diyet yapmak yerine, mikrobiotanın bozulan düzenini düzeltmek gerekiyor. Henüz bu firmiküt türlerini direkt olarak sağlayacak probiyotik kapsüller olmadığı için diyetle ve prebiyotiklerle azalan firmikütleri beslemek ve onlarla iş birliği yapan başka probiyotikleri kullanmak yeni bir tedavi seçeneği olarak öneriliyor.

Bu özetten sonra ayrıntı severler için aşağıda araştırmacıların bu mekanizmayı nasıl açıkladıklarını anlatmak istiyorum. Bunun için öncelikle hipotezdeki başrol oyuncularını tanıtalım:

    • Bütirat: Kendisi kalın bağırsak mukozasının başlıca enerji kaynağı, epitelyal hücre farklılaşmasında ve hasar onarımında görevli. Ayrıca kolorektal kanserden koruyucu etkileri olduğu düşünülüyor. Birazdan görevlerini anlatacağım “musin”in salgılanmasını uyarıyor. Antimikrobiyal peptidlerin salgılanmasını ve “sıkı bağlantılar”daki proteinlerin üretilmesini de yine bütirat destekleyerek bağırsak geçirgenliğinin kontrolünde önemli rol oynuyor. Bunların dışında yine aşağıda anlatacağım LPS’in (lipopolisakkarit – zararlı bakteri elemanlarının) bağırsak bariyerinde yol açtığı zararı ciddi ölçüde azaltıyor. Yakın zamandaki çalışmalarda da IBD’de  (irritabl bağırsak hastalığında) hem bütirat üreten bakterilerin miktarlarının azaldığı hem de mukus tabakasının incelip devamlılığının kaybolduğu görülmüş.
    • Müsin: Gastrointestinal kanalı örten mukus tabakasının en önemli bileşeni musin.  Mukus bu örtücü rolüyle mikroorganizmaların ve zararlı maddelerin epitel yüzeyine ulaşmalarına engel oluyor. Mukus tabakasının bozulması mikrobiyal veya gıda kaynaklı antijenlerin direkt olarak enterositlere (bağırsak hücrelerine) temas etmelerine sebep olacağı gibi Firmikütler için de uygun olmayan bir ortam yaratacak. Firmikütler’in, yukarıda bağırsak için öneminden bahsettiğim bütiratı sentezlediğini hatırlatalım. Onların azlığı sağlıklı mukus tabakası için gerekli olan bütiratın üretilememesi anlamına gelecek. Firmikütler yoksa bütirat yok, bütirat yoksa mukus yok, mukus yoksa Firmikütler yok… Yani durum bir kısır döngüye girecek.
    • ATI: Glutenin bir parçası olan ATI (alfa-amilaz tripsin inhibitörü), glutenin vücutta tetiklediği yanıtın asıl sorumlusu olabilir. ATI’lerin iltihapta görevli bazı hücreleri aktive etme özellikleri var. ATI’ler bu hücrelerdeki bazı komplekslerle etkileşime giriyor ve oluşan bu yapı inflamasyonu tetikleyen sitokinlerin salınmasını uyarıyor. Bu komplekslerin olmadığı farelerde ATI’lerin ne bağırsakta ne de vücudun genelinde bu etkiyi yapamadığı görülmüş. Ayrıca ATI’leri azaltılmış glutenle beslenen farelerde, normal glutenle beslenenlerde görülen inflamasyon değerleri görülmüyor. ATI’lerin konumuzla ne ilgisi var diyor olabilirsiniz. Birazdan hepsi birbirine bağlanacak. Bu arada ATI’lerin IL-1beta ve TNF alfa adlı sitokinleri de uyardığını aklınızda tutun lütfen.
    • LPS: Gram (-) bakterilerin hücre duvarlarının ana bileşeni. Bağırsak hücreleri arasındaki sıvıya geçtiklerinde, ATI’lerin yaptığına benzer tarzda, bağışıklık sistemini aktive ediyorlar. Geçirgenlikte büyük öneme sahip olan “sıkı bağlantılar”ın sayılarını ve konumlarını bozabiliyorlar. Bu da bağırsak içeriğinin mukozaya ve kan dolaşımına daha da çok geçmesine sebep oluyor. Kan dolaşımındaki LPS, iltihabi yanıtın ve çoklu organ hasarının önemli bir sebebi. Bu yüzden bağırsak geçirgenliğinin iyileşmesini zorlaştırıyor. İyileşemeyen bağırsak, daha çok kana geçen LPS, LPS yüzünden iyileşemeyen bağırsak! Bir kısır döngü daha!
    • IAP: IAP (intestinal alkalen fosfataz), LPS’leri neredeyse tamamen etkisiz hale getirebiliyor. İnce bağırsaktan salgılanıyor ancak etkisi tüm gastrointestinal kanalda görülüyor. Bakterilerin bağırsak hücrelerine bağlanmasına engel oluyor, vücuda geçmelerini engelliyor, geçmeyi başaran patojen molekülleri inaktive ediyor, ve bunların sebep olduğu iltihabi yanıtı susturuyor. Aynı zamanda sıkı bağlantıları oluşturan proteinlerin üretimini uyarıp doğru konumlanmalarını sağlayarak bağırsağın bariyer fonksiyonunda direkt söz sahibi. IAP, hikayemizin bütün kötü adamlarla savaşan süper kahramanı diyebiliriz!

Şimdi bütün bu oyuncuları bir araya getirecek olursak:

Firmikütler ve onları destekleyen bakterioidetesler bir şekilde azalır (antibiyotikler, stres, yanlış beslenme, epigenetik yatkınlık, uykusuzluk??!!). Bağırsak hücrelerinin besin kaynağı olan bütirat üretilemez, hücreler aç kalmaya başlar. Bu arada “sıkı bağlantılar” için gerekli proteinlerin üretimi aksar, yerleşimleri bozulmaya başlar.

Daha önce müsin üretimini başarıyla uyaran bütirat, artık eksik olduğu için müsin üretimi azalır. Bunun üzerine bağırsağın iç yüzeyini örten, hücreleri koruyan mukus tabakası bozulmaya başlar. Zaten can çekişen Firmikütlerin yaşam koşulları iyice bozulmaya başlar.

Bu zayıflığı fırsat bilen bakteri LPS’leri bariyeri geçip hücrelerin arasına sızar. Savunma mekanizmaları devreye girer. Bu saldırı bariyerin daha da zayıflamasına neden olur. Bu arada glutendeki ATI’ler de artık bağırsak bariyerinden geçip inflamatuar yanıtın katlanmasına sebep olur.

Aslında sadece mukus değil IAP de LPS’lerle savaşmaktadır ama IAP’nin üretimini sağlayan maddelerden biri olan bütirat azalınca IAP de LPS’lere yetişememeye başlamıştır. Ayrıca ATI’lerin içeri sızmasıyla ortaya çıkan IL-1beta ve TNF alfa da IAP üreten geni susturmaktadır! IAP üretimi yok, bütirat yok, mukus yok… bağırsak yol geçen hanına döner!

Özetle araştırmacılar, bağırsakta disbiyozis (bozulmuş mikroflora dengesi) olmadıkça glutenin bu şikayetlere sebep olamayacağını söylüyorlar. Bu hipotezin aynı zamanda gluten hassasiyeti olanlarda tanımlanmış net bir genetik altyapı veya tutarlı hipersensitivite belirtileri olmamasını da açıklayabileceğini düşünüyorlar. Yine de şu an görevlerini bilmediğimiz başka oyuncuların da olabileceğini ve olayın farklı boyutlarının da ortaya çıkabileceğini her zaman akılda tutmakta fayda var.

Araştırmacılar, bu hipotezin doğrulanması durumunda, gluten duyarlılığını tedavi etmek için uzun süreli glutensiz diyet yapmanın çözüm olmadığını söylüyorlar. Bunun yerine, belirli probiyotik ve prebiyotiklere ağırlık vererek mikrobiotaya bozulan düzenini geri kazandırmayı öneriyorlar.

Batılı tarzda diyetlerin mikrobiom için yeterli diyet lifi sağlamadığını belirtiyorlar. Hayvansal yağlar ve proteinlerin gereğinden fazla oluşu, safra tuzlarında artışa ve proteolitik ve putrefaktif etkileri olan, safraya dayanıklı ve sülfat indirgeyici bakteri türlerinin artışına neden olduğunu söylüyorlar.

Akdeniz mutfağı ve benzeri diyetlerde ise, arzuladığımız bifidobakteri ve laktobasillerden oluşan sakkarolitik mikroflora, yeterli besini bulmuş oluyor ve bizim için kısa zincirli yağ asitleri ve bütiratları üretebiliyorlar.

Aslında proteinler de kısa zincirli yağ asitlerine dönüştürülebiliyorlar ancak karbonhidratlara göre daha az miktarlarda katkı sağlıyorlar. Ayrıca CO2, H2,H2S, amonyak, aminler, thioller, fenoller ve indoller gibi birçoğu potansiyel toksik olan ve kanser ve kronik sistemik hastalıklar gibi “Batı” hastalıklarının arkasında olabileceği düşünülen son ürünlerin çıkmasına da sebep oluyorlar. Sakkarolitik bakteriler ise konağı bu toksik ürünlerden koruyor.

Özellikle bütirat üretimini artırmak için, Firmikütlerin çoğalmalarını istiyoruz. Öne çıkan başlıca türler, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale  ve  Roseburia türleri. Şu anda bunları hazır olarak alabileceğimiz probiyotikler maalesef yok ancak onların seveceği tarzda beslenmek ve onlarla dost olan bifidobakterileri probiyotik olarak almak elimizdeki diğer seçenekler. Bacillus coagulans, Bifidobakterium adolescentis gibi türlerin faydalı olabileceği belirtiliyor. Ayrıca  amilopektin, yulaf, inülin, pektin, dirençli nişastalar, arabinogalaktan ve fasulyelerde bulunan isoflavonların da katkısı olabilir (2).

Buğdayın da firmikütler için faydalı olduğu belirtilse de glutenin vücutta yarattığı sorunları ve başta da dediğim gibi sıkı bağlantılar üzerindeki etkilerini engellemek için bağırsağın iyileştiğinden emin olana kadar glutensiz diyete devam edilmesi bence daha mantıklı.

2 Comments

  • Elif Gurses dedi ki:

    Tugbacim aslinda ben bu yaziyi daha once okumustum ama anlamadigim bir suru terim nedeniyle sonra bakarim diye yarida birakmistim dogrusu…! Simdifarkli bir bakis acisiyla tekrar ve daha dikkatli okudum. Hala dili benim icin (halktan bir insan) cok teknik/bilimsel olsa da ana fikri anliyorum ki kilit nokta mikrobiota denilmis. Ancak isin en zor yani da bagirsak tamiri gibi. O da cok cok incelikli bir konu. O nedenle de `Gluten` konusu, bu ve diger genetik hususlar vs vs nedeniyle benim icin bir kara delik olarak kalacak demektir…Keske bu tur bilimsel veriler/calismalar insanlarin daha kolay anlayip hayatina uyarlayabilecegi hale getirilse de insanlar ne yapacagini tam anlasa oyle degil mi ? Emegine saglik!

    • Tuğba Duymaz dedi ki:

      Teşekkürler Elifçim:) Dediğin gibi anlaması zor, katılıyorum. Daha anlaşılır hale getirmemiz lazım yoksa kafa karışıklığı ve bilgi kirliliği artıyor. Gluten işi sahiden bir bilmece gibi. Birkaç sene içinde glutenin hangi ortamda sorunlara yol açtığıyla ilgili daha çok bilgi ediniriz umarım.

Leave a Reply

error: Paylaşmak için lütfen izin alın !!