Otoimmün Diyeti (AIP) Etki Mekanizmaları

“Otoimmün Diyeti” şu ana kadar okuyucularımın en çok ilgi duyduğu yazım oldu. Bu diyeti uygulayanlardan genelde çok iyi sonuçlar aldıklarını duyuyorum. Kendim de bu iyi sonuçlar alan grubun içindeyim. Ve tecrübe etmiş biri olarak AIP etkinliğinin sadece bir çok gıdayı çıkarmasından geldiğini düşünmüyorum. Aksine diyete eklenen gıdaların zenginliği, bana kalırsa iyileşmemizde en büyük etken. Bu yüzden diyetin vücutta yarattığı farklı değişiklikleri konu alan Ali Le Vere’in makalesini okuduğumda, sizle de paylaşmak istedim. Aşağıda makalenin Türkçe çevirisini bulabilirsiniz. Tıbbi terimler içerse de okumanızı öneririm. Zira bu yazının sizi, otoimmün diyeti yapmasanız bile bu diyette önerilen gıdaları artırmaya ikna edeceğine, otoimmün diyeti yapanlara ise yemek seçimlerinde yardımcı olacağına inanıyorum.

“Landmark Study Suggests Efficacy of Autoimmune Paleo Protocol”

Written By:

Ali Le Vere, B.S., B.S. – Senior Researcher-Gre…

“© [Article Date] GreenMedInfo LLC. This work is reproduced and distributed with the permission of GreenMedInfo LLC. Want to learn more from GreenMedInfo? Sign up for the newsletter here http://www.greenmedinfo.com/greenmed/newsletter.”

Otoimmün diyeti, beslenme uzmanlarının, hiç bir yönteme yanıt vermeyen inatçı semptomları ortadan kaldırmak için uzun zamandır uyguladıkları ve altın standart kabul edilen çoklu antijen eliminasyon diyetinin bir uyarlaması niteliğindedir. Allerjen ve immünojenik (bağışıklık sistemini alarma geçiren) yiyecekler bir ay veya daha uzun bir deneme süresi boyunca diyetten uzaklaştırılır, daha sonra sırayla ve sistematik bir şekilde diyete geri eklenerek bunlara karşı bireyin toleransı ölçülür. Bu yalnızca gıda intoleranslarının tespit edilmesini sağlamakla kalmaz, bağışıklık sisteminin tepki verebileceği antijenik gıdaların vücuttaki yükünü azaltır, bağırsağın iyileşmesine ve mikrobesin eksikliklerinin giderilmesine olanak tanır. Bununla birlikte, unutulmamalıdır ki bir çok fonksiyonel tıp hekimi, otoimmün protokolünün kısa süreli bir müdahale olması ve semptomlarda belirgin azalma görülür görülmez gıdaların geri eklenmesine başlanması konusunda hemfikirdir.

AIP’nin temel direklerinden biri: Besin değeri yüksek beslenme:

Bazıları AIP’nin iyileştirici etkisinin, potansiyel antijenik gıdaların çıkarılması ve anti-besinlerin (örneğin lektinlerin) azaltılmasına bağlı olduğunu savunur. Ancak AIP’nin en güçlü tarafı, temel olarak, doğal olarak avlanmış deniz ürünleri, otla beslenmiş hayvanlardan gelen et ve sakatat, kök ve yumru sebzeler, otlar ve baharatlar, meyveler ve sebzeler gibi besin değeri yüksek gıdaları içermesidir. Bu yüzden aslında tahıl ve baklagillerin çıkarılmasının esas faydası, bunların klasik diyetlerde çoğu zaman bu daha zengin besinlerin yerine geçmelerinden geliyor olabilir.

Paleo diyetin çıkış noktası, evrimsel biyolojiyle, eski ve günümüz avcı-toplayıcı toplumlarının antropolojik etnografik incelemelerine dayansa da, paleo beslenme şeklinin benimsenmesinin yeni gerekçesi, hakemli bilimsel çalışmalarda en besleyici değere sahip olarak gösterilen besinlere vurgu yapmasıdır. Dahası, otoimmün protokolü birçok normalden sapmış immün yanıtın altında yatan nedenleri irdeler.

Bağırsak bariyerinin iyileştirilmesi:

Gastrointestinal kanalın tek hücre kalınlığındaki yüzeyi, normalde moleküllerin bağırsak lümeninden submukozaya, oradan da sistemik dolaşıma geçmelerini kontrol eden sıkı bağlantılarda meydana gelen değişikliklerle yönetilir (2). Hücreler arasındaki dinamik protein yapılar şekil değiştirerek besinlerin ve suyun geçmesine izin verirken, belirli bir moleküler çapı aşan yabancı yapıların geçişine engel olurlar (2). Otoimmün hastalıkta ise çeşitli çevresel saldırılar, sıkı bağlantıların aşırı derecede geçirgen olmasına sebep olurlar ve sindirilmemiş yiyecek proteinlerinin, toksinlerin ve mikrobiyal ürünlerin bağırsak bariyerini aşarak otoimmüniteyle sonuçlanan immün reaksiyonlara sebep olmasını tetiklerler (2).

Ciğer, yağlı balıklar ve kabuklu deniz canlıları, AIP’de besin santrali olarak görülür ve A ve D vitaminleri gibi mikrobesinleri sağladıkları için bağırsak duvarının yenilenmesine destek olurlar (3,4). Bu yağda çözünen vitaminler, MS, çölyak, ülseratif kolit, Crohn, tip 1 diyabet, romatoid artrit, ankilozan spondilit ve ayrıca astım vb. allerjik bozukluklar gibi üzerinde çalışılan bütün otoimmün hastalıklarda bozuk olduğunun tespit edildiği bağırsak mukoza bütünlüğünün yeniden sağlanması için çok önemlidir (2,5,6,7,8,9,10,11).

A vitamini, bağırsakla ilişkili lenfoid doku (GALT) ve sindirim kanalını çevreleyen Payer plakları olarak bilinen immün dokularda, T hücrelerinin (savunma hücreleri) uygunsuzca aktive olmalarını engelleyerek kronik bağırsak iltihabı riskini azaltır (4). Aynı zamanda oral toleransı, yani herhangi bir yan etki görmeden bir çok gıdayı tüketebilme yeteneğini düzenlemede etkilidir (4). Son olarak, A vitamini mukozalarda bulunan bir antikor olan IgA üretimini teşvik ederek enfeksiyonlara karşı korunmayı artırır ve sağlıklı bir bağırsak florası yaratılmasına yardımcı olur. Yaygın inanışın aksine, insanların yarısından çoğu portakal ve koyu yeşil yapraklı sebzelerdeki beta karotenden, aktif A vitamini üretemezler (12). Bu yüzden aktif A vitaminini gıdalardan direkt olarak almak önemlidir (13).

İmmünolojik dengenin yeniden sağlanması:

Daha önce immün sistemin hücresel Th1 veya humoral/antikor yönetimindeki Th2 kollarından birinin ağırlık kazanmasının, otoimmün hastalıkların sorumlusu olduğu düşünülürdü(14). Daha sonra bunun, olayı fazla basitleştirmek olduğu görüldü. Bu yalnızca Th17 hücrelerinin rolünü izah etmede başarısız olmakla kalmıyordu, aynı zamanda otoimmün hastalıkların her zaman bu düzgün kategorilere girmediğine dair eldeki verilerle ters düşüyordu (14). Bununla beraber, bu görüşün hala işe yarar olduğu durumlar var: düzenleyici T hücrelerinin (Treg), immün sistemin farklı kolları arasındaki dengeyi sağlayan kapsayıcı bir kontrol mekanizması olduğu düşünülüyor.

Otoimmün diyette öne çıkan A ve D vitaminleri immünomodülatör etkiler göstererek immün sistemin farklı kolları arasında denge sağlıyorlar. D vitamini genel olarak otoimmün hastalıkta düşük olduğu gibi, daha düşük D vitamini seviyeleri otoimmün semptomların daha şiddetli yaşanmasıyla da ilişkilendirilmiş (15,16,17). Hem A, hem D vitaminleri, immün sistemin Th1, Th2 ve Th17 kolları arasında denge kurulmasını sağlayan düzenleyici T hücrelerinin (Treg) sayısını artırıyor. Benzer şekilde A ve D vitamini, patojen interlökin17 üreten Th17 hücrelerinin aktivasyonu ve üretimini baskılıyorlar. Th17 hücreleri bir grup otoimmün hastalıkta doku yıkımının baş aktörü gibi görünüyor (18).

Omega 6 / Omega 3 dengesinin kurulması:

AIP, avlanma yoluyla tutulmuş somon, uskumru, ringa, sardalya gibi balıkların tüketilmesini önerip, mısır, kanola, pamuk çekirdeği, soya, aspir ve ayçiçek yağlarını çıkararak uzun zincirli omega3’lerin diyette artmasını ve omega 6’ların azalmasını sağlamış olur. Daha çok iltihabi tromboksan, prostoglandin ve lökotrienleri artıran omega 6’lara göre omega 3’ler, daha az enflamatuar olan eikosanoid sinyal moleküllerine metabolize olurlar. Bitkisel kaynaklı keten, kenevir, çia tohumları ve ceviz, omega 3 kaynakları olarak öne çıkarılsa da bu yiyeceklerdeki alfa-linoleik asit (ALA)’in ancak %5-10’dan azı EPA’ya, %2-5’ten azı DHA’ya dönüştürülebiliyor (19). (T.D.: EPA ve DHA, omega 3 yağ asitleridir.)

Geleneksel avcı-toplayıcı toplumların tükettiği paleolitik diyet, 1/1 olan, en ideal omega 6 – omega 3 oranına sahipti ve bu toplumlarda modern zamanların kronik ve dejeneratif hastalıkları görülmezdi (20,21,22). Buna kıyasla günümüzün Batı toplumlarının tükettiği diyet 10/1, 25/1 gibi korkunç omega6/omega3 oranlarına sahip (21).

Diyete yağlı balıkların ve omega 3’lerinin normal etlere göre daha fazla olduğu görülen otla beslenen hayvan etlerinin eklenmesinin, özellikle otoimmün hastalarda, patojen T hücrelerinin çoğalmasını engellemesi ve TNF, IL-1, IL-2 gibi enflamatuar sitokinlerin üretimine engel olması dolayısıyla faydaları olabilir (24).

Oksidatif Stresin Nötralize Edilmesi:

Otoimmün hastalıklara yol açan patofizyolojik durumlar, oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki bir uyumsuzluğu beraberinde getirir. Reaktif oksijen türevleri veya süperoksit ve hidrojen peroksit gibi serbest radikaller, vücuttaki metabolik olayların normal bir yan ürünüdür. Ancak bunlar fazla olduğunda hücresel mekanizmaya hasar verebilir ve hücrede enerji üretimini bozabilir. Oldukça fazla enerji isteyen tamir işlemleri sekteye uğrayarak bir kısır döngü oluşturabilir (25,26). Renkli bitkisel besinleri içeren bir diyet, antioksidan alımı için çok önemlidir. Redoks reaksiyonlarında yer almaları, reaktif oksijen ve nitrojen türevlerine karşı koruma sağlamaları nedeniyle bitkilerdeki fitokimyasal denilen bileşenler antioksidan kategorisine girerler (27). Otoimmün protokolde büyük yer tutan, yoğun pigment içerikli meyve ve sebzeler, stilbenoidler, lignanlar, tanninler, karotenoidler, fenolik asitler ve flavonoidler gibi bileşenlere sahiplerdir ve bunlar genetik maddenin bütünlüğü, hücresel tamirin kolaylaştırılması ve genetik dışavurumun olumlu bir yöne çekilmesinde rol oynarlar (28, 29, 30). AIP aynı zamanda yağda çözünen tokoferoller, karotenler, A vitamini ve ubikuinol ve suda çözünen askorbat ve glutatyon gibi antioksidanlar açısından da zengindir (31).

Detoks Optimizasyonu ve Hormon Dengesinin Sağlanması:

AIP’deki birçok meyve, sebze, yabani ot ve baharatlar, detoks zincirinin faz 1 basamağında ortaya çıkan ürünleri, suda çözünür hale getirerek atan faz 2 enzimlerinin üretimini teşvik ederler. Bu, genelde otoimmün hastalıklarda oluşan, faz 1 reaksiyonlarının faz 2’nin hızını geçmesi sonucu, toksik faz 1 metabolitleri birikmesini ve karaciğerin yorulmasını engeller (32). Otoimmün protokolde üzerinde çok durulan zencefil (33), zerdeçaldaki kurkumin (34), tarçındaki sinemaldehit (35), üzüm, yaban mersini ve turna yemişi (cranberry)  deki resveratrol (36),elma ve soğandaki kuversetin (37) ve sayısız başka maddeyi içeren yabani otlar, baharatlar ve fitobesinler, otoimmünitede ortaya çıkan toksinlerin atılması için gereken faz 2 reaksiyonu enzimlerinin üretimini teşvik ederler.

Benzer şekilde, AIP’de çok tüketilen turpgillerde bulunan bir izosiyanat bileşeni olan sülforafan, faz 2 enzimlerinin bu zamana kadar tanımlanmış en önemli endükleyicisidir (32, 38). Roka, brokoli, brüksel lahanası, kırmızı,yeşil ve kara lahana, çin ve savoy lahanaları, karnabahar, pazı, turp, rapini, şalgam ve şalgam yaprakları, vasabi ve su teresi sebzelerinin tümü bu maddeyi içeren AIP sebzeleridir. Bu sebzelerin başka bir faydası da indol-3-karbinol (I3C) içermeleridir. Bu maddenin biyolojik etkisi 3,3’-diindolilmetan(DIM) gibi oligomerik ürünlerine atfedilmiştir. Bu iki madde de, otoimmünitede sık görülebilen östrojen fazlalığını dengelemede destekleyici rol oynar.

Özellikle I3C, estradiol metabolizmasını, istenmeyen 16-hidroksiestron yolu yerine 2-hidroksiestron yolu üzerinden hızlandırır (39,40). Genel olarak 2-hidroksiestron metabolitleri, en düşük östrojenik etkiye sahipken, 16-hidroksiestronlar hücre çoğalmasını tetikleyici, kansere yol açan östrojen türleri olarak görülür (41,42). Buna ek olarak, I3C, östrojen reseptörlerine karşı güçlü bir afinitesi olan ve büyümeyi tetikleyen başka bir östrojen olan 4-hidroksiöstrojeni engeller (43).

Mikrobiyatanın Zenginleşmesi ve Patojenlerin İnhibe Edilmesi:

Otoimmün hastalıkta bir disbiyozis (bağırsak florasının dengesinin bozulması) elementi bulunur. Sağlıklı bir ekosistemi yeniden yaratabilmek için kommensal florayı besleyecek prebiyotiklerin bol miktarda bulunması gerekir. Paleo diyetler, prebiyotik etkilerinden dolayı bakteri zenginliğiyle ilişkili bulunan lif alımı açısından belirgin bir üstünlük sunarlar (44).

Sindirimden kaçarak bunun yerine kalın bağırsakta bakteriler tarafından fermente edilen prebiyotiklerin tüketilmesi, mikrobiyal çeşitliliği teşvik ederek konağın sağlığını iyileştirmede uygulanabilecek sürdürülebilir bir stratejidir (45).

SIBO (ince bağırsakta bakterilerin aşırı çoğalması) varlığı dışında, kuşkonmaz, sarımsak, soğan, enginar, hindiba kökü, meksika turpu, yeşil muz, plantain, pancar, pırasa, yakon ve burdock AIP’de tüketilebilen yiyeceklerdir ve daha iyi bir immün denge anlamına gelen, uyumlu bir bağırsak ekosistemi yaratmaya yardımcı olurlar (T.D: bazıları Türk mutfağında pek bulunmasa da yerlerine şalgam, yer elması, kereviz gibi alternatifler konabilir). Çalışmalar göstermiştir ki, mikrobiyatadaki değişiklikler sebze tüketiminin artmasıyla bir iki gün içinde görülebilir (46).

Buna ek olarak, AIP’deki “sauerkraut” (laktofermente lahana turşusu) ve hindistan cevizi kefiri, hem faydalı bakteri hem de poliamin bileşikleri deposudur. Bunlar da enterositlerce emildiklerinde hücresel yenilenme ve rejenerasyon hızını artırırlar ve bağırsağın iyileşmesine katkıda bulunurlar. Sağlıklı floranın yeniden inşası, otoimmüniteyi tetikleyebilen veya kötüleştirebilen patojenlerin yapışmasına engel olacaktır (47).

İyileşen Kalp Sağlığı Göstergeleri:

Kalp hastalığı, diyabet ve hipertansiyonun altında yatan endotelyal hücre aktivasyonu, damarsal düz kas disfonksiyonu, oksidatif stres ve iltihap, otoimmün hastalıklarda immün dengesizliğe zemin hazırlayan veya onu kronikleştiren etkenlerdir. Paleo diyet şablonunun, düşük yağ-yüksek karbonhidratlı Amerikan Diyabet Birliği diyetine göre, bu metabolik hastalıkları düzeltmede üstünlüğü kanıtlanmıştır (49). Örneğin, bir çalışmada paleo diyetle beslenenlerin glikoz kontrolünde iyileşme olduğu, hemoglobin A1c seviyeleriyle belirlenmiş (49). Araştırmacılar, paleo diyettekilerin kan şekerlerinde daha az ani yükseliş görülmesini, ADA diyetinde 2500kcal’de 12 gram olan diyet lifi miktarına karşılık paleoda 2500kcal’de 35g diyet lifi olmasına bağlamışlar (52).

Mitokondrilerdeki Bozukluğun Tamiri:

Hücrenin enerji santrali olan mitokondrilerin arızalanması, otoimmün hastalıklar da dahil birçok patolojik durumda karşımıza çıkar (53). Mitokondrilerin onarımı, immünojen gıdaları dışarıda tutarak, oksijenli solunumu devam ettirerek ve “enerji açığa çıkarma ve onu biyolojik olarak kullanılabilir bir forma sokmada yer alan biyokimyasal süreçlerin etkili bir şekilde işlemesini kolaylaştırarak”, besin değeri yüksek ve antiinflamatuar yapıda olan bir diyet gerektirir ki bu özellikler de AIP ile örtüşmektedir (54).

Mitokondri matriks enzimleri en iyi alkali ortamda çalıştıkları için, temelde bitkisel ağırlıklı olan otoimmün paleo diyeti ile metabolik süreçler ideal hale getirilebilir (54). Asidik işlenmiş gıdaların, şekerin, unun, yüksek glisemik gıdaların, kahvenin ve alkolün diyetten çıkarılması, oksijen bazlı oksidatif fosforilasyonun bir parçası olan elektron transport zincirini bozarak mitokondri fonksiyonunu tehlikeye sokan membran potansiyelindeki sapmaları önler (55,56). Otoimmün protokolü, aynı zamanda, hücresel enerji üretmek için elektron transport zincirine elektron veren yüksek enerjili indirgenmiş koenzimleri üreten süreç olan, sitrik asit döngüsü kofaktörleri açısından da zengindir.

Örneğin, bu elektron taşıma sisteminin bileşenleri için gereken “hem” molekülleri, çinko ve demire bağımlıdır ve ikisi de bitklisel kaynaklara göre organ etlerinde (sakatatlarda) hem daha bol miktarda bulunur hem de biyoyararlılığı daha fazladır. Kıyaslama yapılacak olursa, “vejetaryen diyetlerdeki demir ve çinkonun biyoyararlılığı, emilimi engelleyen fitat ve polifenollerin daha yüksek oluşu ve etlerden yoksun oluşundan dolayı zayıftır” (57, s.459s). Vejetaryen diyetlerin “hem” olmayan demir emilimini %70, toplam demir emilimini %85 azalttığı gösterilmiştir (58). Benzer şekilde, fitat içeriklerinden dolayı vejetaryen diyetlerde çinko emilimi, hem etçil hem otçul diyetlere göre  %35 azalır. Öyle ki vejetaryenler hem et hem ot yiyenlere göre %50’ye kadar çıkan oranlarda daha fazla çinkoya ihtiyaç duyabilirler (58). Bu yüzden, otoimmün protokol, hem mineral emilimini bozan anti-besinleri içermemesi hem de biyoyararlılığı yüksek vitamin ve mineralleri bulundurmasıyla daha avantajlıdır.

İnflamatuar Bağırsak Hastalığında Kanıtlanmış Etki:

Otoimmün paleo protokolünün inflamatuar bağırsak hastalığındaki (IBD) etkinliğini ölçmek için tek merkezli, açık, kontrolsüz bir  araştırma düzenlenmiş. Çalışma, 9 semptomatik Crohn hastası ve 6 ülseratif kolit hastası üzerinde yapılmış ve ortalama hastalık süresi 19 yıl olan hastaların yarısı biyolojik tedavi görüyormuş. Bireylere, çalışma boyunca azaltılan kortikostreoidleri dışında, ilaçlarına devam etmeleri tembih edilmiş. Ayrıca, diyet ve hayat tarzı konusunda rehberlik etmeleri için bir sağlık koçu ve bir diyetisyen tayin edilmiş.

Hastaların %73’ü, altıncı haftada, “remisyona girenler” olarak sınıflandırılmış ve bunu, sonrasındaki beş haftalık idame döneminde de sürdürmüşler. Altıncı haftadaki ülseratif kolit hastalarında görülen dışkıda kanama, belirgin biçimde azalmış. Sadece endoskopide mukozada iyileşmeler gözlenmekle kalmamış, aynı zamanda ülseratif kolit hastaları için Mayo skoru ve Crohn hastaları için Harvey-Bradshaw indeksi gibi hastalık belirteçlerinde iyileşmeler kaydedilmiş (1). Ayrıca, ortalama dışkı kalprotektin seviyesi 1. haftadaki 471 seviyesinden 11. haftada 112 seviyesine gerilemiş (1). Kalprotektin, pasif durumdaki IBD hastalarında yükseldiğinde hastalığın alevleneceğinin habercisi olan bir belirteç (59,60).

Yazarlar şunu ifade etmişler:“Çalışma öncesinde, klinik remisyonun bu kadar erken (6.haftada) yakalanacağı varsayımında bulunmamıştık. Gerçekten de, bu oranda aktif IBD hastasının 6. haftada remisyona girmesi IBD’de uygulanan birçok ilaç tedavisine rakip oluyor,” (1,s.2058).

Görülen belirgin iyileşmelere rağmen, doğuştan ya da anastomotik ileal tıkanması olan iki Crohn hastasında, AIP ile kısmi ince bağırsak tıkanıklığı veya hastalık aktivitesinin kötüleşmesi söz konusu olmuş ki bu durum da doktor gözetiminin önemine dikkat çekiyor.

Çalışmanın Pratiğe Uyarlanışı:

Bu ön çalışma, otoimmün diyetinin etkinliğini gösterse de, kurgulanışı açısından sınırlı bir çalışma. Sadece küçük bir örnek grup almakla kalmıyor, aynı zamanda randomize ve kör bir çalışma değil, ileriye dönük, gözleme dayalı ve seçim yanlılığıyla yanılma ihtimali olan bir çalışma. Başka bir deyişle, denekler IBD’si olan bireyler topluluğunu doğru yansıtmıyor olabilir. Bu yüzden, benzer sonuçları çoğaltmak ve diğer otoimmün hastalıklara da uyarlamak için daha fazla klinik deney yapılmalı. Tabi ki klinik deneyleri finanse etmek çoğu zaman mali açıdan mantıklı değil ve hissedarlara karşı belirlenmiş vekalet yükümlülüğü bulunan farmasötik endüstrisi yatırımcılarının, kaynaklarını pazarlama ayrıcalığı şansı olmayan diyet protokollerine akıtmaktan hiç bir maddi menfaatleri olmayacaktır.

Daha önceki yazılarımda belirttiğim gibi paleo dünyasındaki dogmatizmin bir kısmı bilimsel incelemelere dayanmıyor ve anti-besinler üzerindeki bilimsel literatür, yüksek kalitedeki insan çalışmaları açısından yetersiz. Bununla beraber, yine de birçok insan hayat kalitesini düşüren otoimmün hastalığı durdurmak için çok zaman kaybetme lüksüne sahip değil ve birçok integratif ve fonksiyonel tıp hekiminin klinik tecrübesi, biyomekanik mekanizmalar tam olarak açıklık kazanmış olmasa da, AIP’nin etkinliğine dair doğrudan bir tanıklık niteliğinde. Ayrıca, otoimmün protokolüne yerleşmiş, sosyal desteğin seferber edilmesi, stres yönetimi, hastalığa uygun egzersiz ve onarıcı uyku gibi iyileşmenin temellerinde yer alan birçok yaşam şekli öğeleri bulunmakta. Bu yüzden, otoimmün protokolün yıkıcı olmayan, zararsız karakteri ve besin değeri yüksek, anti-inflamatuar doğası düşünüldüğünde, otoimmün hastalık sahipleri bu rejimi tedavide bir seçenek olarak keşfetmeyi kendilerine borçlular.