Tag

mikrobiota arşivleri - Dt. Tuğba Duymaz

Antibiyotik sonrası probiyotik kullanımı yanlış mı?

Eylül 2018 tarihli çok yeni bir çalışma yine kafalarımızı karıştırdı! Probiyotiklerin önemini anlamış birçok doktor artık antibiyotik kullanımı sırasında veya sonrasında probiyotik kullanılmasını da öneriyor. Özellikle de çocukluk döneminde kullanılan antibiyotikler ileride obezite, allerji, otoimmün hastalıklar, iltihabi bağırsak hastalıkları gibi durumların gelişmesine zemin hazırlayabiliyorlar. Bu yüzden probiyotiklerle, antibiyotiklerin yok ettiği faydalı bakteri mikrobiyomunu olabildiğince yeniden inşa etmeye çalışılıyor. Antibiyotiklere bağlı gelişen başka bir sorun da antibiyotik ishali ve probiyotikler fırsatçı patojenlerin yaratabileceği bu durumu engellemek ve düzeltmek için de kullanılıyor.

Bahsettiğim bu yeni çalışma ise antibiyotik sonrası probiyotik kullanımının, mikrobiyomu yeniden inşaa etmede faydadan çok zarar getirebileceğini göstermiş!

Cell’de yayınlanan çalışma, hem fareler hem insanlar üzerinde yapılmış. Deneklere antibiyotik verildikten sonra gruplar üçe ayrılmış: antibiyotik sonrası herhangi bir işlem yapılmayanlar, probiyotik verilenler, bireylerin kendinden işlem öncesi alınan dışkı nakline tabi tutulanlar.

Farelerde yapılan kısmı anlatmıyorum ancak sonuçların hemen hemen benzer olduğunu söyleyebilirim. Şimdi insanlar üzerinde yapılan kısma geçelim.

Nasıl yapılmış?

Normalde probiyotik kullanmayan 21 sağlıklı gönüllüye 7 gün süreyle, geniş spektrumlu (birçok türe karşı etkili) antibiyotikler olan siprofloksasin ve metronidazol grubu antibiyotikler kullandırılmış (zavallı gönüllüler diyorum!).

Katılımcılardan 7’si bu süre sonunda sadece gözlenmiş. 6’sı antibiyotik öncesi kendilerinden alınan dışkı kullanılarak dışkı nakline (aFMT – otolog fekal mikrobiyota transferi) tabi tutulmuş. 8’i ise 4 hafta boyunca günde 2 kez, 11 bakteri suşundan (alt türlerden) oluşan ticari bir probiyotik kullanmış. Merak edenler için bu suşlar: Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. casei sbsp. paracasei, L. plantarum, L. rhamnosus, Bifidobacterium longum, B. bifidum, B. breve, B. longum sbsp. infantis, Lactococcus lactis ve Streptococcus thermophilus.

Bütün katılımcılara antibiyotik kullanımından hemen sonra ve 3 hafta sonra iki kez derin endoskopi ve kolonoskopi yapılmış. 6 ay boyunca birçok kez dışkı örnekleri ve mide ve bağırsakların farklı bölgelerinden birçok biyopsi örnekleri alınmış. Bu örnekler bakteri sayısı, çeşitliliği, bakterilerin hangi biyokimyasal süreçlere katkısı olduğu ve hangi epigenetik değişikliklerde rol oynadıkları gibi soruları araştırmada kullanılmış. Kısacası, kişi sayısı fazla olmasa da oldukça kapsamlı ve çok yönlü bir araştırma yapılmış.

Sonuçlar:

Bekleneceği gibi antibiyotik kullanımı, dışkı mikrobiyomunda yaygın bir azalmaya sebep olmuş. Mikroorganizma çeşitliliği de antibiyotikten payını almış tabi.

Antibiyotik sonrası probiyotik kullananlarda dışkıda görülen mikroorganizma sayısı diğerlerine göre daha fazla artış göstermiş. Ama bu istediğimiz sonucu vermiş mi? Maalesef hayır…

Araştırmacılar çalışma sırasında alınan dışkılardaki türleri, antibiyotik kullanımı öncesindeki türlerle kıyaslamışlar ve bu kıyaslamayı özel bir indeksle sayısal hale getirmişler. Bu indekse göre antibiyotik kullanımı sonrası durumla, başlangıç durumu arasındaki farklılık üç kattan fazlaymış. Yani antibiyotik kullanımı mikrobiyotayı oldukça değiştirmiş.

  • aFMT (kendilerinden alınan dışkı nakli) yapılanlarda antibiyotikten hemen sonraki günde başlangıç durumundan farklılık neredeyse tamamen yok olmuş.
  • Hiçbir şey yapılmayanlarda bu farklılık 21 gün sonra neredeyse yok olmuş (ama aFMT’deki kadar iyi seviyeye gelmemiş).
  • Probiyotik verilenlerde ise manzara 28 gün sonra bile başlangıç durumuna dönememiş. 180. Günde bile bu gruptaki bütün dışkılar ilk hallerinden farklıymış.

Görülen türler arasındaki farklılık yalnızca alınan probiyotiklerle de açıklanamıyormuş çünkü probiyotik çeşitleri analizden çıkarılsa bile bu fark yok olmuyormuş. Probiyotikler antibiyotikle bozulmuş bağırsağı yeniden kolonize etmeyi başarmışlar başarmasına ama ortaya çıkan tablo, antibiyotik öncesi hakim olan durumdan çok farklıymış.

Bu arada aFMT ile tamamen eski haline dönen 3 grup, kendi haline bırakılanlarda geri gelmemiş. Bu gruplar: Alistipes shahii, Roseburia intestinalis, and Coprococcus. Bunlardan Roseburia intestinalis, gözüme oldukça tanıdık geldiği için bu bilgiyi paylaşmak istedim. Antibiyotik kullanımı sonrası hemen hemen eski haline gelmeyi başaran bir grupta bile bu türün geri gelmemesi bana kalırsa oldukça önemli. Kendisi bağırsaktaki bütirat üretimini sağlayan ve bağırsağı koruyan müsin tabakasında bulunan bir bakteri. Bu yüzden bağırsak sağlığı için büyük öneme sahip (2). (Diğer türlerin de benzer görevleri olabilir, ben henüz araştırmadım.) Müsin tabakasının yok olmasının nasıl bir kısır döngüye sebep olabildiğiyle ilgili bir yazı yazmıştım daha önce. Adeta salgın haline gelen bütün kronik sorunlarda bağırsak sağlığının bozulduğu ve neredeyse her birimizin hayatının bir döneminde antibiyotik kullandığı düşünülürse, bu bakteri türünün kayboluşunun önemi daha iyi anlaşılabilir bence.

Çalışmaya dönecek olursak… Yalnızca türler arasındaki farklılık değil, görülen türlerin sayısı da probiyotik alanlarda oldukça düşük kalmış ve 5 aya varan süre boyunca eski haline veya diğer gruplardaki sayıya yaklaşamamış. Yine aFMT alanlarda ve kendi haline bırakılanlarda bu sayı 1-2 günde eski haline yaklaşmış.

Mikroorganizmaların rol oynadığı biyokimyasal süreçler açısından yapılan değerlendirmede de en iyi sonuçlar, aFMT ve kendi haline bırakılanlarda elde edilmiş. Probiyotik alanlarda ise özellikle metabolizma ile alakalı işlevlerde eksiklikler tespit edilmiş. En büyük uyumsuzluk da galaktoz metabolizmasında olmuş. Bu durumun ise laktat üretimine yol açarak bazı türlerin baskılanmasına sebep olabileceği düşünülüyor.

Yukarıda bahsettiğim gibi, araştırmacılar incelemelerinde yalnızca dışkı testlerine bağlı kalmamışlar çünkü dışkıdaki durumun her zaman bağırsağın içindeki durumu yansıtmayabileceğini biliyoruz. Bu yüzden bağırsak mukozasını ve lümenini de incelemişler. Ve bu incelemelerde de yine benzer bir tabloyla karşılaşmışlar.

Türlerin antibiyotik öncesi duruma benzerliği açısından, tür sayısının fazlalığı açısından ve biyokimyasal yolaklar açısından yapılan bütün değerlendirmelerde en iyi sonuçlar aFMT ile alınmış, kendi haline bırakılanlar aFMT’ye yakın bir başarı elde etmiş, probiyotik alanlar ise başlangıç durumundan oldukça uzakta kalmışlar.

Gastrointestinal sistemin farklı yerlerinden alınan biyopsiler üzerinde genetik dizilim analizleri de yapılmış. Antibiyotikten hemen sonra yapılan analizde transkripsiyonel manzaranın oldukça değiştiği, yani antibiyotiklerin genetik dışavurumumuzu (genlerimizde yazılı olan kodun nasıl dışarı yansıtılacağını) ciddi olarak değiştirdiği görülmüş. Antibiyotikten 3 hafta sonra yapılan ikinci analizde ise önceki sonuçlarda olduğu gibi aFMT ve kendi haline bırakılanlarda manzara eski haline yaklaşmayı başarırken, probiyotik alanlarda başlangıç noktasına dönüş olmamış. Probiyotik alanlarda özellikle iltihabi yanıtla ilgili genlerde artan aktivite görülmüş ve bunun da yerli floranın çoğalmasını engelleyen durumlardan biri olabileceği yorumu yapılmış.

Araştırmacılar çalışmanın sonuna adeta bir bonus deney daha eklemişler ve sorularımıza yanıt olabilecek bazı sonuçlar elde etmişler.

Kullandıkları probiyotikleri alıp 4 farklı türden birinin çoğalmasını teşvik edecek, birbirinden ayrı 4 besiyerine eklemişler. Bu türler Laktobasiller, Bifidobakteriler, Laktokokkuslar ve Streptokokkuslarmış. 24 saat sonra probiyotiklerin etrafında oluşan maddeyi antibiyotik kullanmamış birinden alınan dışkının anaerob kültürlerine eklemişler. Ve laktobasillerin daha fazla ürediği kaptan alınan maddenin, dışkıda bulunan doğal bakterileri en fazla rahatsız eden madde olduğunu görmüşler. Yani laktobasillerin ürettikleri metabolik ürünler, hem bağırsak sakinlerinin çeşitliliğini bozmuş hem de sayılarını azaltmış. Bu deneyde özellikle de Prevotella ve Clostridiale’lerin sayısında azalma olmuş; tıpkı insan ve fare deneylerinde olduğu gibi…

Buradan da anlaşılabileceği gibi bu negatif sonuçlara yol açan şey deneklere kullandırılan probiyotik mikroorganizmaların türleri olabilir. Farklı mikroorganizmalar ve farklı kombinasyonlar kullanılması durumunda bu kötü sonuçlar alınmayabilir. Örneğin S. boulardi gibi mayalar veya toprak bazlı probiyotikler nasıl sonuçlar verirdi görmek isterdim. Ayrıca kullanılan antibiyotikler değiştirildiğinde de farklı sonuçlarla karşılaşılabilir.

Bu arada, bu çalışmada alınan sonuçlar, yakın zamanda antibiyotik almamış ve mikrobiotası bu kadar azalmamış insanlar için geçerli olmayacaktır. Yani normalde probiyotik almak mikrobiotamıza zarar verir çıkarımını yapmamalıyız.

Bence bu çalışmadaki en güzel bulgu ise aFMT ile başlangıçtaki mikrobiotaya neredeyse tamamen geri dönülebilmesi. Daha fazla sayıda insanda yapılacak deneylerle veya antibiyotik alması gereken insanlardaki klinik çalışmalarla benzer sonuçlar elde ediliyor mu diye görülmesi gerek elbette. Ama ileride rutin olarak uygulamaya geçmesinin büyük faydasını görebileceğimize inanıyorum.

Lütfen yorum veya sorularınızı yazmaktan çekinmeyin. Paylaşarak yazımın daha çok insana ulaşmasına yardımcı olursanız mutlu olurum!

Kaynaklar
  1. Suez, J., Zmora, N., Zilberman-Schapira, G., Mor, U., Dori-Bachash, M., Bashiardes, S., … Elinav, E. (2018). Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell, 174(6), 1406–1423.e16. doi:10.1016/j.cell.2018.08.047 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30193113
  2. https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fmb-2016-0130
  3. https://ngmedicine.com/are-probiotics-useless-a-microbiome-researchers-perspective/

Sahi Neden Glütensiz Besleniyoruz?

Glüten konusuna aslında daha önce başka yazılarımda değinmiştim. Ve bu konunun çok konuşulduğunu ve temel kavramların aşıldığını düşünüyordum. Ancak hala özellikle sosyal medyada (instagram!) yanlış bilgilerin dolaşabildiğini görüyorum. Bu yüzden glüten konusunu, yine bu konuda yapılmış çalışmalar üzerinden açıklamaya çalışacağım.

Yine glüten nedir, nelerde bulunur kısmına girmeyeceğim. Bunlar zaten tartışma yaratacak noktalar olmadığı için herhangi bir kaynaktan bulabilirsiniz. Ben onun yerine glütenle ilgili bazen yanlış anlaşılabilen noktalara değinmek istiyorum. Madde madde anlatırsak daha kolay anlaşılabilir.

1 – Gluten nasıl zarar verir?

Her zaman referans gösterdiğim, glüten konusunda çok sayıda önemli araştırmaya imza atmış gastroenterolog Alessio Fasano’ya göre glüten, bağırsaklarımızda bulunan ve gıdaların vücuda geçişini kontrol eden “sıkı bağlantılar” adlı kapıların normalden uzun süre açık kalmasına sebep olur. Bunu “zonulin” adlı bir proteini artırarak yapar (1). Bu kapıların normalden uzun süre açık kalması, bağırsak geçirgenliğinin artması anlamına gelir. Artan bu bağırsak geçirgenliği, yatkınlığı olan kişilerde otoimmün hastalıklar gelişmesine zemin hazırlar; çünkü bağırsaktan vücuda yabancı maddelerin geçişini kolaylaştırır ve bağışıklık sistemini tetikler (2).

2 – Glüten herkese zarar verir mi?

Fasano’nun laboratuvar ortamında, biyopsiler üzerinde yaptığı çalışmaya göre, (glüteni oluşturan yapılardan biri olan) “Gliadin  maruziyeti sonrasında bağırsak geçirgenliğinin artışı, bütün bireylerde görülür,” (3). Ancak aktif çölyak hastaları ve çölyak olmayan gluten hassasiyeti olanlarda bağırsak geçirgenliğindeki artış, sağlıklı bireylerin dokularının geçirgenliğindeki artıştan daha fazladır. Yani gluten herkeste bağırsak geçirgenliğini az veya çok artırır; ancak bazılarımızda bu artış daha fazladır ve daha uzun sürer, diğerlerinde ise daha az olur. Geçirgenliğin artması ise bağırsakta bulunan yeteri kadar sindirilmemiş besin parçalarının (glutenin kendisi gibi) ve bakteri toksinlerinin (LPS) vücuda daha kolay geçebilmesi anlamına gelir. Fasano’nun bir röportajında açıkladığı üzere, bazı insanların bağışıklık sistemi, bu geçen yabancı saldırganları hemen orada kolayca defederken, diğerlerinde kontrolden çıkarak durdurulamayan bir iltihabi reaksiyonlar zincirini başlatabilir (4).

Artmış bağırsak geçirgenliğinin, bütün otoimmün hastalıklarda hastalığın ortaya çıkması için gerektiğini yeniden hatırlatalım. Yani şu anki bilgilerimize göre, aktif bir otoimmün hastalığınız varsa bağırsak geçirgenliğiniz mutlaka artmıştır ve bu geçirgenliği daha da artıracak olan glutenin size zarar vermediğini söylememiz mümkün değildir.

Ayrıca bozulan bağırsak mikrobiotasının da glütenin bu zararları yaratması için ortam hazırlayabileceği üzerinde duruluyor. (Bununla ilgili daha önce başka bir yazı yazmıştım.) Gerçekten de bazı insanlarda glüten uzun yıllar sorun oluşturmazken, bir anda sorunlu hale gelebiliyor. Glütene bağlı sorunların en ileri versiyonu olan çölyak hastalığı bile bazen çok ileri yaşlarda ortaya çıkabiliyor. Halbuki tek sorun glüten olsaydı bebeklikte glütene maruz kalır kalmaz çölyak belirtilerinin ortaya çıkması gerekirdi. Demek ki glütenin zarar vermesi için başka faktörlerin de olması gerekiyor.

3 – “Çoğunlukla glütensiz besleniyorum”

Eğer çölyak, buğday allerjisi ya da çölyak olmayan glüten hassasiyetiniz yoksa – ki bu sonuncusunu teşhis etmenin kesin bir yöntemi yok- veya bağırsak geçirgenliğinin arttığını düşündüren bir hastalığınız yoksa bunu yapabilirsiniz ancak bunun adı “glütensiz beslenme” olmaz. Bu gibi sebeplerle glütensiz besleniyorsanız, hiç kaçamak yapmadan % 100 glütensiz bir diyetinizin olması gerekiyor. Aksi takdirde, ara ara yediğiniz glüten, yukarıda bahsettiğim dengesi bozulan iltihabi yanıtı tekrar tekrar tetikleyecek ve iyileşmeyi engelleyecektir.

Tabi ki kaçamak yapıp yapmamak sizin bileceğiniz iş, ancak bu kaçamağı yaparken bilin ki bunun yarattığı yıkım maalesef birkaç gün içerisinde geçmiyor. Vücutta glutene karşı oluşan antikorların yok olması 6 aya kadar sürebiliyor (5). Yani “bu seferlik yeseniz ne olur?”; eğer vücudunuz glütene karşı antikorlar üretiyorsa, bir kerecik glüten yemeniz size aylarınıza mal olabilir. Ayda bir böyle kaçamaklar yaparsanız iyileşmeniz mümkün olmayabilir.

Ancak yine yukarıda yazdığım gibi sızıntılı bağırsağınız, gluten hassasiyetiniz, çölyak hastalığınız yoksa ama yine de glütenden uzak durmaya çalışıyorsanız, o zaman, yaptığınız kaçamakların -o an için- düzgün çalışan bağışıklık sisteminiz tarafından halledileceğini düşünebilirsiniz.

4 – “Glütenin böyle zarar vermesine buğdayın genetiğiyle oynanması sebep oldu”

Bu ifadenin kısmi doğruluğu olduğunu söyleyebiliriz ancak tek suçlu bu olsaydı bu sorunların bütün insanlarda görülmesi gerekirdi. Demek ki glüten başka sorunların da eşlik etmesi durumunda çölyak ya da başka otoimmün hastalıklara ya da çölyak olmayan glüten hassasiyetine sebep oluyor.

Zaten yukarıda bilim insanlarının da bu ihtimal üzerinde durduklarını söyledim. Örneğin bağırsaklarınızdaki bakterilerin dengesinin bozulmasının glütenin sorun oluşturması için zemin hazırladığı düşünülüyor.

Ayrıca özellikle çölyak hastalarının %95’inde belirli bir gen diziliminin görülüyor olması, genetik yatkınlığın da bu durumda payı olduğunu gösteriyor. Bahsedilen bu genetik dizilim, çölyak olmayan gluten hassasiyeti bulunanlarda da normal nüfusa göre daha fazla görülüyor (6).

Bununla beraber, bilim insanları atalık buğdayın (Triticum monococcum – Siyez buğdayı), sindirim enzimlerimiz tarafından daha kolay parçalandığını ve immün sistemi aktive etme potansiyelinin daha az olduğunu göstermişler (6). Hatta çölyak hastalarının bile bu buğdayı daha kolay tolere edebildiği görülmüş. Ancak bu hastalar histolojik ve serolojik olarak incelendiğinde, yani daha yakından dokularına bakıldığında, atalık buğdayın çölyak hastaları için hala toksik olduğu görülmüş. Bu tohumlardaki gluten yapısı modern buğdaydakinden farklı olsa da, bir kez çölyak geliştiğinde bu tohumlar bile zarar verebiliyor. Yine de Fasano, genetiğiyle oynanmamış buğdayın çölyak olmayanlarda çölyak gelişmesini engellemede değeri olabileceğini söylüyor (6).

Sorunun yalnızca buğdayda olmayabileceğini gösteren bir çalışmayı da buraya eklemek istiyorum. Tek bir hasta üzerinde yapılan bu klinik deneyi ben oldukça ilginç buldum. 10 yıldır glütensiz beslenen ve bozulan ince bağırsak yüzeyi tamamen iyileşmiş olan bir çölyak hastasına seyreltilmiş gluten verilmeye başlanıyor. Verilen glütenin dozu giderek artırılıyor ve 6. ayın sonunda hasta normal bir insanın yediği miktarda glüten alır hale geliyor. 9. Aydan sonra da tamamen serbest bir diyete geçiyor. Çalışma boyunca sık sık endoskopi yapılıyor ve 15. aydaki endoskopide bile hastanın ince bağırsak yüzeyinin hala iyi durumda olduğu, çölyaklılarda görülen hasarın görülmediği saptanıyor (7). Glüten bu hasta için sorun olmaktan çıkmış görünüyor. Ancak birkaç sene sonra bu hasta hala rahatça glüten tüketebiliyor muydu bilmiyoruz.

Bunun yalnızca tek bir hastayı konu aldığını yeniden vurgulamak gerek. Maalesef çölyak hastalarının çoğu yıllarca glütensiz diyet yapsalar bile hastalıklarını remisyona sokmakta zorlanıyorlar (8) Yine de bu çalışmayı, glütenin zarar vermesi için başka koşulların da gerekebileceğini göstermesi açısından dikkat çekici buluyorum.

Bu yazdıklarımdan GDO’lu buğdayın zararsız olduğunu kast ettiğim anlaşılmasın. Yukarıda da belirttiğim gibi atalık buğday vücudumuz tarafından çok daha kolay sindiriliyor ve sızıntılı bağırsak gelişmesi riskini azaltabilir. Ancak herşey GDO’dan demek, sorunun diğer ayaklarını aramamıza engel olabilir. Bu yüzden her zaman şüpheciliğe ve soru sormaya devam!

5 – Glütensiz beslenmemizin asıl sebebi glütenin yerine sağlıklı alternatifleri koyabilmek mi?

Tabi ki hayatınızdan ekmek ve makarnayı çıkarıp bol katkı maddeli ve GDO’lu glütensiz ekmek ve glütensiz makarnayı koymanız pek mantıklı değil. Ancak yukarıda da yazdığım gibi glütensiz beslenmemizin asıl sebebi, glüteni ortadan kaldırmak istememiz! Zonulini artıran, sızıntılı bağırsağa sebep olan ve iltihabi reaksiyonları tetikleyen asıl suçlu glüten. Bu yüzden sızıntılı bağırsağı iyileştirmenin ilk adımı sızıntıya katkıda bulunan sebebi ortadan kaldırmak. Ancak bu genelde yeterli değil ve iyileşme için temiz bir beslenmeye geçmek ve vücuda ihtiyaç duyduğu besinleri vermek de büyük önem taşıyor. Yine de “Zaten asıl amaç sağlıklı seçimler yapmak” yaklaşımı bence biraz hedef şaşırtıyor ve o bahsettiğimiz kaçamakların yapılmasına zemin hazırlıyor.

6 – Bonus Madde: İlerde Glüten değil ATI ismini duymaya başlayabiliriz!

ATI’ler (Amilaz Tripsin İnhibitörleri), glutenin içinde bulunan ve tohumun böcek ve parazitler tarafından yenmesine engel olmak için savunma mekanizması olarak geliştirdiği maddeler. Son yapılan çalışmalar ATI’lerin immün sistem tarafından tehlike olarak algılandığını, bu yüzden de glütene bağlı şikayetlerin asıl sorumlusunun bunlar olabileceğini gösteriyor. ATI’ler 1973’te ilk defa keşfedildiğinde, tohumun böceklere karşı dayanıklılığını artırdıkları fark edilmiş ve genetik mühendisliği hemen bunu nasıl kullanabiliriz diye kolları sıvamış. Bu yüzden, yine atalık tohumlarda bulunan ATI miktarları çok daha az (9).

Bu bilgiler hakkında kişisel yorumum;

Bir kez bağırsak düzenimiz bozulduysa, iyileşme sağlayana kadar %100 glütensiz beslenmeliyiz. Burada “iyileşme sağlama”nın tam tanımını yapmak zor.  Sahip olduğunuz hastalıklar remisyona girmiş olabilir, hiçbir bağırsak belirtisi yaşamıyor olabilirsiniz. Bu yüzden de iyileştiğinizi düşünüp glütene şans vermek isteyebilirsiniz. Ancak bağırsağınızda henüz sağlıklı bir mikrobiota oluşturamamış olabilirsiniz. Zira bunu probiyotiklerle oluşturmamız gerçekten zor! Genetik yapınız ve daha bilmediğimiz başka nedenler de sizi şanssız bir pozisyona sokuyor olabilir. Bu durumda da glüten yeniden sorunlu hale gelip hastalıklarınızı alevlendirebilir.

Yine de umutsuz değilim. Gerek çölyak gibi glütene bağlı ciddi hastalıkların çok geç yaşlarda ortaya çıkabiliyor oluşu, gerek bakterilerin rolü üzerinde duran yeni çalışmalar, gerekse atalık tohumların gösterdiği farklı karakter, glütene bağlı sorunların önlenebileceğine işaret ediyor olabilir. Hatta ileride dışkı nakli (fekal transplantasyon) gibi umut vaat edici yöntemleri yeni elde edilecek bilgilerle birleştirerek hastaların tamamen tedavi edilmesi bile söz konusu olabilir.

Kaynaklar
  1. Fasano, A. (2012). Intestinal Permeability and its Regulation by Zonulin: Diagnostic and Therapeutic Implications. Clinical Gastroenterology and Hepatology : The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association, 10(10), 1096–1100. http://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.08.012
  2. Fasano, A. (2012). Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Annals of the New York Academy of Sciences, 1258(1), 25–33. http://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x
  3. Hollon, J., Leonard Puppa, E., Greenwald, B., Goldberg, E., Guerrerio, A., & Fasano, A. (2015). Effect of Gliadin on Permeability of Intestinal Biopsy Explants from Celiac Disease Patients and Patients with Non-Celiac Gluten Sensitivity. Nutrients, 7(3), 1565–1576. http://doi.org/10.3390/nu7031565
  4. https://chriskresser.com/pioneering-researcher-alessio-fasano-m-d-on-gluten-autoimmunity-leaky-gut/
  5. Mainardi, E., Montanelli, A., Dotti, M., Nano, R., Moscato, G. (2002). Thyroid-Related Autoantibodies and Celiac Disease: A Role for a Gluten-Free Diet? Journal of Clinical Gastroenterology. 35(3):245-248. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=12192201
  6. V. Rotondi Aufiero, A. Fasano, G. Mazzarella. (2018). Non-Celiac Gluten Sensitivity: How Its Gut Immune Activation and Potential Dietary Management Differ from Celiac Disease. Mol. Nutr. Food Res, 62, 1700854. https://doi.org/10.1002/mnfr.201700854
  7. G. Patriarca, N. Pogna, G. Cammarota, D. Schiavino, C. Lombardo, E. Pollastrini, T. De Pasquale, A. Buonomo, F. Nocente, L. Gazza, D. Pietrini, L. Miele, E. Nucera, and G. Gasbarrini. (2005). An Attempt of Specific Desensitising Treatment with Gliadin in Celiac Disease. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. https://doi.org/10.1177/039463200501800413
  8. https://scdlifestyle.com/2012/03/the-gluten-free-lie-why-most-celiacs-are-slowly-dying/
  9. Yolanda, R.-O., Jordi, M., Lara, M. (2018). Amylase–Trypsin Inhibitors in Wheat and Other Cereals as Potential Activators of the Effects of Nonceliac Gluten Sensitivity Journal of Medicinal Food, 21:3, 207-214 https://www.liebertpub.com/action/showCitFormats?doi=10.1089%2Fjmf.2017.0018

Gluten İntoleransının Sebebi Bozulan Bağırsak Mikrobiotası mı?

Gluten intoleransı/duyarlılığı/hassasiyeti; gluten alınmasıyla tetiklenen, ancak çölyakta görülen antikorların ve tipik bağırsak hasarının görülmediği, çölyaklıların %95’indeki genetik altyapıya sahip olmayanlarda da gelişebilen bir durum. Belirtileri kişiden kişiye değişebiliyor. Karın ağrısı, şişkinlik, anormal bağırsak hareketleri (ishal ve kabızlık) gibi gastrointestinal şikayetlerle kronik yorgunluk, baş ağrısı, beyin sisi, eklem ve kas ağrıları, uyuşukluk, egzama, cilt döküntüleri, depresyon, anemi gibi gastrointestinal sistem dışı şikayetler görülebiliyor. Bu şikayetler glutensiz diyete başlanmasıyla geçiyor, tekrar gluten alınmasıyla yeniden görülüyor.

Gluten intoleransını teşhis edebilecek tutarlı bir test yöntemi yok. Bu yüzden teşhisi için şikayetlere ve glutensiz diyetin bunları geçirip geçirmemesine bakılıyor. Ayrıca çölyak ve buğday allerjisi olmadığının da doğrulanması gerekiyor. Bir testi olmadığı için hastalar kendi teşhislerini kendileri koyma eğiliminde oluyorlar. Hala gluten intoleransının gerçek olup olmadığını sorgulayan, hatta ona inanmayan birçok insan olması da bu yüzden. Gluten intoleransının aslında tarım ilaçlarından kaynaklandığı, hayır, aslında demir takviyelerinden kaynaklandığı, aslında glutenin değil FODMAP’lerin sorunlu olduğu, hatta glutenin değil mayanın sorunlu olduğuna dair fikirler de okuduk. Ancak bunlar gluten bilmecesini çözmede yeterli değiller.

Mikroskopik düzeyde bakıldığında, gluten hassasiyeti olanların bağırsak hücrelerinde hasar görülüyor ve bu insanlarda mikrobiyal parçalar bağırsak lümeninden kan dolaşımına geçerek immün sistemi harekete geçiriyorlar. Bunun olabilmesi için, gluten hassasiyeti olanlarda bağırsak geçirgenliğinin artmış olması gerekli. Bu geçirgenliği artıran ne?

Glutenin kendi başına da bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları (bağırsaktan geçişi kontrol eden kapıları) daha uzun süre açık tuttuğunu biliyoruz. Ancak bu keşfi yapan Alessio Fasano’nun da sorduğu gibi, ne oluyor da ömrü boyunca gluten tüketmiş biri bir anda bu şikayetleri yaşamaya başlıyor? Fasano bunda değişen mikrobiotanın payı olmasından şüphelendiğini söylüyordu. Şimdi okuduğum çok yeni, kasım ayına ait bir makale de bu görüşü destekler şekilde, gluten hassasiyetinin mikrobiyatadaki  olumsuz değişiklikler sonucu geliştiğini söyleyen yeni bir hipotez öne sürmüş (1).

Bu hipotezi önce kabaca anlatmaya, sonra da ayrıntılarını açıklamaya çalışacağım.

Hipotezin ana hatları şu şekilde: Başlıca Firmicute’ler ve Bacteriodetes’lerden oluşan bağırsak bakterilerinin, kısa zincirli yağ asitleri ve özellikle de bütirat üretmek suretiyle bağırsak bariyerinin korunmasında rolü olduğu düşünülüyor. Bütirat, bağırsak hücrelerinin ana besin kaynağı ve aynı zamanda musin ve IAP gibi başka koruyucu ajanların üretimini teşvik ederek bağırsak bariyerine dolaylı yoldan da katkı sağlıyor. Bunların yokluğunda bağırsak bariyeri bozuluyor ve hem gluten hem de bakteri toksinleri kolaylıkla bağırsaktan  kana geçerek iltihabi yanıtı başlatabiliyorlar. Bütirat üreten bakterilerin çoğu Firmiküt filumundan geliyor. Bifidobacteria ise firmikütlere besin sağlayarak onların devamlılığına katkıda bulunuyor. Bu hipotezin doğru olması durumunda, gluten hassasiyetini tedavi etmek için uzun süreli ve hatta belki ömür boyu sürecek bir glutensiz diyet yapmak yerine, mikrobiotanın bozulan düzenini düzeltmek gerekiyor. Henüz bu firmiküt türlerini direkt olarak sağlayacak probiyotik kapsüller olmadığı için diyetle ve prebiyotiklerle azalan firmikütleri beslemek ve onlarla iş birliği yapan başka probiyotikleri kullanmak yeni bir tedavi seçeneği olarak öneriliyor.

Bu özetten sonra ayrıntı severler için aşağıda araştırmacıların bu mekanizmayı nasıl açıkladıklarını anlatmak istiyorum. Bunun için öncelikle hipotezdeki başrol oyuncularını tanıtalım:

    • Bütirat: Kendisi kalın bağırsak mukozasının başlıca enerji kaynağı, epitelyal hücre farklılaşmasında ve hasar onarımında görevli. Ayrıca kolorektal kanserden koruyucu etkileri olduğu düşünülüyor. Birazdan görevlerini anlatacağım “musin”in salgılanmasını uyarıyor. Antimikrobiyal peptidlerin salgılanmasını ve “sıkı bağlantılar”daki proteinlerin üretilmesini de yine bütirat destekleyerek bağırsak geçirgenliğinin kontrolünde önemli rol oynuyor. Bunların dışında yine aşağıda anlatacağım LPS’in (lipopolisakkarit – zararlı bakteri elemanlarının) bağırsak bariyerinde yol açtığı zararı ciddi ölçüde azaltıyor. Yakın zamandaki çalışmalarda da IBD’de  (irritabl bağırsak hastalığında) hem bütirat üreten bakterilerin miktarlarının azaldığı hem de mukus tabakasının incelip devamlılığının kaybolduğu görülmüş.
    • Müsin: Gastrointestinal kanalı örten mukus tabakasının en önemli bileşeni musin.  Mukus bu örtücü rolüyle mikroorganizmaların ve zararlı maddelerin epitel yüzeyine ulaşmalarına engel oluyor. Mukus tabakasının bozulması mikrobiyal veya gıda kaynaklı antijenlerin direkt olarak enterositlere (bağırsak hücrelerine) temas etmelerine sebep olacağı gibi Firmikütler için de uygun olmayan bir ortam yaratacak. Firmikütler’in, yukarıda bağırsak için öneminden bahsettiğim bütiratı sentezlediğini hatırlatalım. Onların azlığı sağlıklı mukus tabakası için gerekli olan bütiratın üretilememesi anlamına gelecek. Firmikütler yoksa bütirat yok, bütirat yoksa mukus yok, mukus yoksa Firmikütler yok… Yani durum bir kısır döngüye girecek.
    • ATI: Glutenin bir parçası olan ATI (alfa-amilaz tripsin inhibitörü), glutenin vücutta tetiklediği yanıtın asıl sorumlusu olabilir. ATI’lerin iltihapta görevli bazı hücreleri aktive etme özellikleri var. ATI’ler bu hücrelerdeki bazı komplekslerle etkileşime giriyor ve oluşan bu yapı inflamasyonu tetikleyen sitokinlerin salınmasını uyarıyor. Bu komplekslerin olmadığı farelerde ATI’lerin ne bağırsakta ne de vücudun genelinde bu etkiyi yapamadığı görülmüş. Ayrıca ATI’leri azaltılmış glutenle beslenen farelerde, normal glutenle beslenenlerde görülen inflamasyon değerleri görülmüyor. ATI’lerin konumuzla ne ilgisi var diyor olabilirsiniz. Birazdan hepsi birbirine bağlanacak. Bu arada ATI’lerin IL-1beta ve TNF alfa adlı sitokinleri de uyardığını aklınızda tutun lütfen.
    • LPS: Gram (-) bakterilerin hücre duvarlarının ana bileşeni. Bağırsak hücreleri arasındaki sıvıya geçtiklerinde, ATI’lerin yaptığına benzer tarzda, bağışıklık sistemini aktive ediyorlar. Geçirgenlikte büyük öneme sahip olan “sıkı bağlantılar”ın sayılarını ve konumlarını bozabiliyorlar. Bu da bağırsak içeriğinin mukozaya ve kan dolaşımına daha da çok geçmesine sebep oluyor. Kan dolaşımındaki LPS, iltihabi yanıtın ve çoklu organ hasarının önemli bir sebebi. Bu yüzden bağırsak geçirgenliğinin iyileşmesini zorlaştırıyor. İyileşemeyen bağırsak, daha çok kana geçen LPS, LPS yüzünden iyileşemeyen bağırsak! Bir kısır döngü daha!
    • IAP: IAP (intestinal alkalen fosfataz), LPS’leri neredeyse tamamen etkisiz hale getirebiliyor. İnce bağırsaktan salgılanıyor ancak etkisi tüm gastrointestinal kanalda görülüyor. Bakterilerin bağırsak hücrelerine bağlanmasına engel oluyor, vücuda geçmelerini engelliyor, geçmeyi başaran patojen molekülleri inaktive ediyor, ve bunların sebep olduğu iltihabi yanıtı susturuyor. Aynı zamanda sıkı bağlantıları oluşturan proteinlerin üretimini uyarıp doğru konumlanmalarını sağlayarak bağırsağın bariyer fonksiyonunda direkt söz sahibi. IAP, hikayemizin bütün kötü adamlarla savaşan süper kahramanı diyebiliriz!

Şimdi bütün bu oyuncuları bir araya getirecek olursak:

Firmikütler ve onları destekleyen bakterioidetesler bir şekilde azalır (antibiyotikler, stres, yanlış beslenme, epigenetik yatkınlık, uykusuzluk??!!). Bağırsak hücrelerinin besin kaynağı olan bütirat üretilemez, hücreler aç kalmaya başlar. Bu arada “sıkı bağlantılar” için gerekli proteinlerin üretimi aksar, yerleşimleri bozulmaya başlar.

Daha önce müsin üretimini başarıyla uyaran bütirat, artık eksik olduğu için müsin üretimi azalır. Bunun üzerine bağırsağın iç yüzeyini örten, hücreleri koruyan mukus tabakası bozulmaya başlar. Zaten can çekişen Firmikütlerin yaşam koşulları iyice bozulmaya başlar.

Bu zayıflığı fırsat bilen bakteri LPS’leri bariyeri geçip hücrelerin arasına sızar. Savunma mekanizmaları devreye girer. Bu saldırı bariyerin daha da zayıflamasına neden olur. Bu arada glutendeki ATI’ler de artık bağırsak bariyerinden geçip inflamatuar yanıtın katlanmasına sebep olur.

Aslında sadece mukus değil IAP de LPS’lerle savaşmaktadır ama IAP’nin üretimini sağlayan maddelerden biri olan bütirat azalınca IAP de LPS’lere yetişememeye başlamıştır. Ayrıca ATI’lerin içeri sızmasıyla ortaya çıkan IL-1beta ve TNF alfa da IAP üreten geni susturmaktadır! IAP üretimi yok, bütirat yok, mukus yok… bağırsak yol geçen hanına döner!

Özetle araştırmacılar, bağırsakta disbiyozis (bozulmuş mikroflora dengesi) olmadıkça glutenin bu şikayetlere sebep olamayacağını söylüyorlar. Bu hipotezin aynı zamanda gluten hassasiyeti olanlarda tanımlanmış net bir genetik altyapı veya tutarlı hipersensitivite belirtileri olmamasını da açıklayabileceğini düşünüyorlar. Yine de şu an görevlerini bilmediğimiz başka oyuncuların da olabileceğini ve olayın farklı boyutlarının da ortaya çıkabileceğini her zaman akılda tutmakta fayda var.

Araştırmacılar, bu hipotezin doğrulanması durumunda, gluten duyarlılığını tedavi etmek için uzun süreli glutensiz diyet yapmanın çözüm olmadığını söylüyorlar. Bunun yerine, belirli probiyotik ve prebiyotiklere ağırlık vererek mikrobiotaya bozulan düzenini geri kazandırmayı öneriyorlar.

Batılı tarzda diyetlerin mikrobiom için yeterli diyet lifi sağlamadığını belirtiyorlar. Hayvansal yağlar ve proteinlerin gereğinden fazla oluşu, safra tuzlarında artışa ve proteolitik ve putrefaktif etkileri olan, safraya dayanıklı ve sülfat indirgeyici bakteri türlerinin artışına neden olduğunu söylüyorlar.

Akdeniz mutfağı ve benzeri diyetlerde ise, arzuladığımız bifidobakteri ve laktobasillerden oluşan sakkarolitik mikroflora, yeterli besini bulmuş oluyor ve bizim için kısa zincirli yağ asitleri ve bütiratları üretebiliyorlar.

Aslında proteinler de kısa zincirli yağ asitlerine dönüştürülebiliyorlar ancak karbonhidratlara göre daha az miktarlarda katkı sağlıyorlar. Ayrıca CO2, H2,H2S, amonyak, aminler, thioller, fenoller ve indoller gibi birçoğu potansiyel toksik olan ve kanser ve kronik sistemik hastalıklar gibi “Batı” hastalıklarının arkasında olabileceği düşünülen son ürünlerin çıkmasına da sebep oluyorlar. Sakkarolitik bakteriler ise konağı bu toksik ürünlerden koruyor.

Özellikle bütirat üretimini artırmak için, Firmikütlerin çoğalmalarını istiyoruz. Öne çıkan başlıca türler, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale  ve  Roseburia türleri. Şu anda bunları hazır olarak alabileceğimiz probiyotikler maalesef yok ancak onların seveceği tarzda beslenmek ve onlarla dost olan bifidobakterileri probiyotik olarak almak elimizdeki diğer seçenekler. Bacillus coagulans, Bifidobakterium adolescentis gibi türlerin faydalı olabileceği belirtiliyor. Ayrıca  amilopektin, yulaf, inülin, pektin, dirençli nişastalar, arabinogalaktan ve fasulyelerde bulunan isoflavonların da katkısı olabilir (2).

Buğdayın da firmikütler için faydalı olduğu belirtilse de glutenin vücutta yarattığı sorunları ve başta da dediğim gibi sıkı bağlantılar üzerindeki etkilerini engellemek için bağırsağın iyileştiğinden emin olana kadar glutensiz diyete devam edilmesi bence daha mantıklı.

error: İçerik izinsiz kullanılamaz!